Ông quê ở làng Vân Cát, xã Kim Thái, huyện Vụ Bản, tỉnh Nam Định. Ông có bút danh chính là Nam Kiều và nhiều bút hiệu khác như Đẩu Nam, Hải Khách, Côi Vị, Ẩm Hân Kiếm Bút.

Thuở nhỏ ông học thầy Bùi Trình Khiêm ở Nam Định, Hà Nội. Từ năm 1924, ông vào Nam công tác với các báo Nông cổ mín đàm, Rạng đông, làm chủ bút tờ Đông Pháp thời báo. Tháng 6 năm 1927 ông bị Pháp bắt, kết án tù vì có chân trong các tổ chức yêu nước.

Trần Huy Liệu có một người vợ chính thức và bốn người con. Ngoài ra, ông có một người vợ không chính thức và một người con nữa với bà này. Người vợ không chính thức dù có con, em tham gia bộ đội và ủng hộ rất nhiều cho kháng chiến, bà vẫn bị quy địa chủ tại Cuộc cải cách ruộng đất năm 1954, giam giữ đến gần chết vì lao phổi[1].